 |
||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
 |
||||||||||||||||||||||||||||
 |
||||||||||||||||||||||||||||
-
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Membres du Gercor : n'oubliez pas de vous enregistrer en haut de cette page pour accéder aux notes d'informations et au protocole intégral !
Plan de l'étude :
Titre de l'étude
Essai de phase II en ouvert évaluant l’effet de l’association de Panitumumab avec Irinotecan chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique sans mutation KRAS (type sauvage) en troisième ligne de chimiothérapie (patients prétraités par FOLFOX ou XELOX ± Bevacizumab et Irinotecan seul ou FOLFIRI ou CAPIRI ± Bevacizumab).
N° EudraCT
2007-004806-28
Promoteur
GERCOR
22 rue Mahler
75004 Paris
Investigateur / Coordonateur
Pr Thierry ANDRE
Service d’Hépato Gastro Entérologie
Hôpital Pitié Salpêtrière
47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13
Type d’étude
Phase II, ouverte, non randomisée, multicentrique nationale (France)
Objectifs
Objectif primaire:
- Evaluer le taux de réponse objective (RO) lorsque le Panitumumab est administré en association avec l’Irinotecan
Objectifs secondaires:
Evaluer l’association de Panitumumab plus Irinotecan sur d’autres paramètres d’efficacité tels que: le taux de contrôle de la maladie (DCR), la durée de la réponse (DOR), le délai avant réponse (TTR), la survie sans progression (PFS), le délai jusqu’à progression (TTP), le délai jusqu’à échec du traitement (TTF), la durée de la maladie stable (DoSD) ;
Evaluer l’efficacité et la tolérance de la stratégie thérapeutique suivante : association panitumumab + irinotecan suivie de panitumumab seul, chez les patients ayant interrompu l’irinotecan pour toxicité.
Objectifs exploratoires:
Les objectifs exploratoires pourront inclure : des recherches de corrélations potentielles entre le traitement et l’expression d’EGFR, la détection de polymorphismes génétiques fonctionnels du gène EGFR, l’amplification du gène EGFR (FISH), la détection de l’activation d’EGFR, les paramètres d’expression du précurseur de la protéine EGFR et du gène, une analyse protéomique et épigénétique.
Recherche translationelle sur blocs tumoraux
Les échantillons de tissus tumoraux seront envoyés au Dr MP Bralet, département de Pathologie 20 rue Leblanc, Hôpital Georges Pompidou (HEGP), Paris, dans l’étude et seront conservés dans une banque de donnée de blocs tumoraux pour collaboration avec :
- Pr P Laurent-Puig (INSERM) pour confirmation statut Kras après inclusion et le statut de la mutation Braf (relation entre la mutation Braf et la réponse)
- Pr Penault-Llorca pour l’amplification EGFR (CISH = hybridation chromogénique in situ and FISH)
- Pr Erick Gamelin, Pr Olivier Coqueret (Centre du Cancer Paul Papin, INSERM U564, Angers) pour l’analyse STAT3
Etude ancillaire n°1 : sur échantillons sanguins
Des échantillons sanguins (EDTA 20 ml) seront envoyés pour le génotypage et le phénotypage du polymorphisme de l’EGFr sur cellules normales (lymphocytes) afin de tester une relation possible entre l’expression du gène EGFr, la toxicité cutanée et la réponse au traitement. Le patient devra au préalable signer un formulaire de consentement spécifique.
Collaboration avec le Dr Dr G Milano (CLC Nice).
Etude ancillaire n°2 : étude cutanée
Objectif principal (a) : tester l’association entre la positivité d’une IDR et la réponse au traitement
Objectif secondaire (b) : tester l’association entre la positivité d’une IDR et 1/ la fréquence de survenue, et 2/ l’intensité des lésions cutanées induites par le panitumumab.
Le patient devra au préalable signer un formulaire de consentement spécifique.
Cette étude sera conduite par des dermatologues (annexe D du protocole)
Hypothèse
Aucune hypothèse statistique ne sera testée. Cependant le taux de réponse objective (RO) sera estimé avec un intervalle de confiance à 95%. Un taux de RO de 30% est généralement atteint chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (mCRC) de type Kras non muté, et traités en troisième ligne avec l’association irinotécan + anticorps monoclonal anti-EGFr. Ainsi, un taux de RO de 30% est attendu dans cette étude.
Les résultats de cette étude seront interprétés en fonction des résultats d’études publiées.
Pour un échantillon donné de 60 sujets et un taux de RO estimé à 30%, l’intervalle de confiance attendu est (18.2%, 41.8%).
Méthodologie
Pré-inclusion :
- Interrogatoire (histoire de la maladie, antécédents), examen clinique, scanner ou IRM, statut Kras dans les 28 jours avant le début du traitement,
- IP (OMS), poids, biologie, test de grossesse dans les 7 jours avant le début du traitement
- Test de grossesse dans les 3 jours avant le début du traitement.
Inclusion : après s’être assuré de l’éligibilité du patient
Traitement : association panitumumab + irinotécan tous les 14 jours
- panitumumab IV : 6 mg/kg
- irinotecan IV : 180 mg/m² (après le panitumumab).
Le traitement sera poursuivi jusqu’à progression de la maladie, ou survenue d’une toxicité limitante. La poursuite du panitumumab en monothérapie est autorisée chez les patients présentant une toxicité limitante induite par l’irinotécan.
L’arrêt du panitumumab correspond à la fin de l’étude. Une visite de suivi sera réalisée à J56 ± 3 jours après la dernière administration de panitumumab.Evaluations : tous les 2 mois, selon les critères RECIST modifiés (annexe XX), jusqu’à progression de la maladie ou sortie d’étude.
Toute réponse objective (CR, PR) doit être confirmée dans les 28 jours.
Sélection des patients
Principaux Critères d’inclusion :
- Age 18-80 ans
- Adenocarcinome du colon et/ou du rectum histologiquement prouvé,
- Maladie métastatique,
- Statut Kras non muté (type sauvage)
- Chimiothérapies antérieures par FOLFOX ou XELOX ± Bevacizumab et Irinotecan seul ou en association avec les Fluopyrimidines (5FU/FA or Capecitabine) ± Bevacizumab.
- Présence d’au moins une lésion mesurable ≥ 10 mm selon les critères RECIST modifiés,
- IP (OMS) ≤ 2
- Tests biologiques adéquats (NFS-plaquettes, bilan hépatique, et fonction rénale)
Principaux Critères de non inclusion:
- Maladie cardiovasculaire non contrôlée (angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois), antécédent d’arythmie ventriculaire (traitée ou non).
- Statut Kras muté
- Traitement antérieur par anticorps anti EGFr (ex : cetuximab) ou inhibiteurs des tyrosines kinases (ex : erlotinib). Les patients pour lesquels le traitement par un anticorps anti-EGFr (cetuximab) a été interrompu lors de la première administration suite à une réaction, peuvent participer à l’étude.
- Radiothérapie dans les 14 jours précedant le début du traitement. Tout symptôme traduisant une toxicité précoce doit avoir disparu.
- Métastases du système nerveux central
- Grossesse-Allaitement.
Se reporter à la section 4.2 du protocole pour la liste exhaustive des critères de non inclusion.
Médicaments
Panitumumab :
Le panitumumab est un anticorps monoclonal 100% humain dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFr). Il sera fourni à la concentration de 20 mg/mL dans des flacons de 10 ml.
Le produit sera dilué dans un volume minimum de 100 ml de chlorure de sodium (NaCL) 0.9 % stérile, et injecté par perfusion intraveineuse.
Le Panitumumab sera administré sur 60 minutes ± 15 minutes, avant l’administration de la chimiothérapie, à la dose de 6 mg/kg le premier jour de chaque cycle (tous les 14 jours).Irinotecan :
L’Irinotecan sera administré après le panitumumab à la dose de 180 mg/m2 en 90 minutes le premier jour de chaque cycle (durée 14 jours).Se reporter à la section 6 pour une description complète du traitement et des modifications de doses recommandées.
Considérations statistiques
La première analyse utilisera les données de la phase d’association thérapeutique, définie à partir du début du traitement jusqu’à arrêt de l’irinotecan. Si une toxicité non acceptable est observée chez les sujets recevant l’irinotecan, et que le panitumumab est administré en monothérapie, alors les patients seront censurés à la date de l’arrêt de l’irinotecan. Cette analyse sera réalisée en intention de traiter.
La deuxième analyse évaluera l’efficacité d’une stratégie thérapeutique d’association sur la totalité de la durée du traitement, suivi éventuellement par une monothérapie avec panitumumab et utilisera toutes les données collectées durant l’étude. Cette analyse sera réalisée chez les patients qui sont en phase de thérapie d’association durant 8 semaines au moins représentant au moins 80% de la période de traitement.
Les critères de jugement concernant les événements liés au temps tels que la survie sans progression seront analysés en utilisant les méthodes de Kaplan-Meier et des quartiles, les taux d’événement à différentes semaines seront présentés avec un intervalle de confiance à 95% pour chaque critères de jugement.
Ces analyses pourront être présentées séparément pour des sous-groupes d’intérêt prédéfinis.
L’incidence des événements indésirables seront présentés sous forme de tableaux par organes, terminologie médicale standard et sévérité.
Des listings et/ou narratifs des décès, des événements indésirables graves et significatifs survenus durant l’étude, incluant les arrêts prématurés dus à un événement indésirable seront également présentés.
Les autres données de tolérance seront présentées sous forme de résumé descriptif comprenant les médianes, moyennes et déviations standard.
Les covariables suivantes peuvent être utilisées afin d’examiner l’efficacité dans des sous populations ou des analyses multivariées : traité au préalable par bevacizumab pour cancer colorectal métastatique (mCRC), ayant déjà reçu de l’oxaliplatine pour mCRC, ayant déjà reçu de l’Irinotécan pour mCRC, traitement adjuvant préalable, indice de performance OMS, localisation de la tumeur primaire, nombre de sites métastatiques, localisation des sites métastatiques, concentration de LDH au moment du diagnostic des métastases, âge, sexe.